Según explica el doctor Marín, quien está preparando su tesis del Programa de Doctorado en Ciencias Médicas, “la medicina de precisión busca nuevos blancos terapéuticos, con el fin de dar tratamientos dirigidos para las necesidades específicas de los pacientes. Dentro de ese marco está el estudio de las mutaciones. Hay mutaciones genéticas que son susceptibles de terapias dirigidas, pero -pese a ello- no todos quienes las reciben obtienen los mismos resultados, pese a presentar ese biomarcador. En ese sentido, hay que comprender que los cánceres no tienen que ver con solo una mutación, y por eso, a pesar de tener el blanco terapéutico, cuentan además con otras mutaciones asociadas, que podrían jugar un rol importante en la sensibilidad a los tratamientos”.
Ese concepto, añade, se llama coocurrencia mutacional: la presencia de dos mutaciones distintas que hacen que, aunque una de ellas sea blanco terapéutico de una droga en específico, ese tratamiento no de resultados. “Y es que el cáncer no es una enfermedad de una mutación única, sino que hay muchas que están dando vueltas. Los avances en el estudio de los tumores han permitido hacer la secuenciación de muchos genes a la vez y, por lo tanto, caracterizar mejor desde el punto de vista mutacional a ese tumor”, agrega.
Este fue el foco del estudio publicado recientemente en la revista Cancer Cell, en el que participó el académico de la Facultad de Medicina de la Universidad de Chile junto a un equipo de trabajo liderado por los doctores Ariella B. Hanker y Carlos L. Arteaga en el Southwestern Medical Center de la Universidad de Texas, institución donde el doctor Arnaldo Marín actualmente cursa un programa de fellow.
“Obtuvimos datos en colaboración con un ensayo clínico que agrupó a pacientes con tumores de diferente etiología, como mama, pulmón, vesicular, gástrico, pero básicamente todos ellos compartían mutaciones en un gen, que es el de nuestro interés, el denominado ERBB2, que sintetiza la proteína receptora del factor de crecimiento epidérmico humano 2, o HER2 por su sigla en inglés. A todos estos pacientes se les dio una terapia dirigida para esa mutación, con resultados buenos pero de corta duración y, pese a ello, algunos de esos pacientes progresaron en su enfermedad e hicieron metástasis. Al estudiar esos casos, encontramos como marcador potencial una segunda mutación en la proteína HER3. Eso nos hizo sospechar que esas mutaciones podían estar jugando un rol en la sensibilidad a esta terapia, que podía ser un predictor de resistencia”, explica el doctor Marín.
De este modo, centraron la investigación en el estudio del cáncer de mamas positivo a HER2, que caracteriza a aproximadamente uno de cada cinco casos de esta enfermedad y que suele ser más agresivo que otros tipos de cáncer mamario. “Las mutaciones de HER2 ocurren más que nada en las pacientes que son receptores hormonales positivos; es decir, es un mecanismo de resistencia a la terapia antihormonal observado en ellas y, por lo tanto, se ha desarrollado una terapia en específico para combatir ese blanco terapéutico. Pero, a pesar de ser una buena terapia, algunos pacientes igual progresaron a metástasis”.
La respuesta a este dilema estaría, entonces, en la mutación encontrada en HER3, que pareciera jugar un rol importante en la sensibilidad a la terapia. “Este hallazgo puede ser muy importante, porque permitiría, a priori, seleccionar a aquellas pacientes que van a ser candidatas a esta terapia. Por ejemplo, si la persona tiene mutación de HER2 y HER3, probablemente ese fármaco no será el más adecuado y habrá que buscar otras alternativas. La medicina de precisión busca un tratamiento personalizado útil para el paciente, y cada vez hay más evidencia de que un solo biomarcador es insuficiente para hacerse una figura real del paciente y su tratamiento. Lo que todos desearíamos es que los biomarcadores fuesen muy simples, pero el problema se relaciona con la existencia de mutaciones en otros genes que cooperan y coexisten, cuyas proteínas interactúan y afectan vías de señalización. Entonces, es perfectamente plausible que cuando hay más de un gen que afecta a una vía, estos se articulen para activar más fuertemente la vía a pesar de los tratamientos dirigidos para ella. Esto es lo que ocurre con esta mutación que logramos detectar como predictora de sensibilidad”.
¿Hay alguna terapia que pudiera esquivar los efectos deletéreos de HER3?
Hasta el minuto, hay varios en desarrollo, pero ninguno con aprobación de uso en humanos. Hay varios anticuerpos dirigidos contra HER3; lo interesante es que parece que esta mutación no necesita de ningún ligando para poder actuar, no requiere de que haya un factor de crecimiento o alguna otra molécula, parece estar activo intrínsecamente. Lo que nosotros hicimos fue probar un fármaco que está aprobado para el uso en cáncer de mamas, pero tiene que ver con una proteína que se llama PI3Ka, modulándola con un inhibidor específico que se llama Alpesilib, y vimos que en nuestro modelo in vivo e in vitro que, de esta forma, se vuelve a tener sensibilidad ante el fármaco anti HER2.
Detección de mutaciones en plasma
En esa misma línea, añade el doctor Marín, "otros marcadores que pudieran ser eventualmente candidatos, y que los estamos trabajando como parte de mi tesis, es una segunda mutación en el gen, que es otro concepto interesante. De acuerdo a lo que hemos podido observar en los pacientes, uno podría inferir que hay potencialmente dos mecanismos de resistencia descritos. Uno es la segunda mutación que coopera con la primera, que es lo que ocurrió con HER3, y otro es una doble mutación en el mismo gen. O sea, el gen HER2 tiene una mutación para lo cual se le da una terapia, pero el paciente progresa a metástasis, por lo que ahora se le agrega una segunda mutación”.
Ese es un mecanismo interesante, sentencia, “porque para poder certificar que una mutación es adquirida después de una terapia, hay que demostrar que antes de ella no existía. Para eso hoy en día no solamente se hace secuenciación de genes de tumores sólidos sino también del plasma. Se toma una muestra de sangre de los pacientes, lo que es más representativo de lo que está ocurriendo porque va más allá del tumor, mostrando lo que puede estar pasando en sitios alejados, como ocurre en las metástasis. A través de análisis de ese tipo, detectamos que aparecía una segunda mutación en el gen HER2 en los pacientes que de alguna manera no respondieron a la terapia; cabe preguntarse si esa segunda mutación agrega resistencia a la terapia, y en eso estamos trabajando ahora”.
Esa técnica, agrega, puede constituirse en un aporte en otro campo, como es el “seguimiento terapéutico de los pacientes con cáncer. Por ejemplo, en los pacientes con mutaciones de HER2, uno detecta en plasma lo que se llama la frecuencia alélica de esa mutación. Si un paciente está respondiendo a la terapia, la frecuencia alélica va a ir bajando, porque disminuyen los clones que tenían esas mutaciones. Al revés, si el paciente no está respondiendo esa frecuencia alélica se va a disparar. Saber eso permitiría modificar el tratamiento a tiempo, antes de lo que se pueda apreciar en imágenes. No se pueden hacer imágenes de control mensualmente, y en estos casos el tiempo es vital. Hay estudios incipientes en los cánceres más importantes, que muestran esa tendencia”.
En ese ámbito, el doctor Marín da a conocer que “nuestra Universidad está haciendo esfuerzos muy significativos, en particular la doctora Katherine Marcelain, jefa del laboratorio de genómica del cáncer de nuestro Departamento, quien junto a su equipo publicaron datos en un panel para tumores sólidos, y yo me estoy incorporando para hacer un panel para biopsia líquida para cáncer de mamas, para estudiar el seguimiento y detección de mutaciones nuevas que pueden ser mecanismos de resistencia”.