Facultad de Medicina

Proyecto Fondecyt Regular 2021

En mosca del vinagre investigan cómo el cerebro obtiene su energía

La investigación se realizará en modelo de larva de Drosophila melanogaster o mosca del vinagre.

La investigación se realizará en modelo de larva de Drosophila melanogaster o mosca del vinagre.

Doctora Jimena Sierralta

Doctora Jimena Sierralta

Botón sináptico de la unión neuromuscular de la larva de Drosophila con zonas activas de la región presináptica marcadas en rojo

Botón sináptico de la unión neuromuscular de la larva de Drosophila con zonas activas de la región presináptica marcadas en rojo

Rama en la unión neuromuscular, marcada con una proteína sensible a calcio expresada en la motoneurona. En círculos se marcan botones que se pueden seguir en el tiempo.

Rama en la unión neuromuscular, marcada con una proteína sensible a calcio expresada en la motoneurona. En círculos se marcan botones que se pueden seguir en el tiempo.

El proyecto que lidera la doctora Jimena Sierralta, investigadora del Instituto de Neurociencia Biomédica, BNI, apunta a comprender cómo funciona el proceso neuronal a partir de la transformación de la glucosa en energía con el fin de, a futuro, estudiar su modulación ya sea fisiológica o para el tratamiento de diversas patologías.

Según explica la académica, el uso de la mosca del vinagre o Drosophila melanogaster se debe a que “es un muy buen modelo para muchos de los procesos celulares que son conservados evolutivamente; pero, además, sirve para determinar los mecanismos por los cuales se producen algunas enfermedades genéticas humanas”. Actualmente, en su laboratorio se utiliza para estudiar el metabolismo celular, “porque el cerebro ocupa mucha energía; en particular, los procesos de  comunicación entre las neuronas cuando se está realizando la actividad cerebral”.

A mayor cantidad y calidad de estímulos, añade, se produce “más actividad, tanto motora como dentro del cerebro, lo cual requiere que las neuronas se comuniquen. Ese proceso utiliza mucha energía, que se obtiene a partir de dos componentes principales, como son la glucosa –la principal fuente de combustible- y el oxígeno, que oxidar la glucosa para convertirla en moléculas energéticamente activas, como es el adenosin trifosfato o ATP”.

La glucosa, que está en los vasos sanguíneos, atraviesa todas las células que están entre medio hasta llegar a la sinapsis. Las glías son el otro tipo celular que compone el cerebro, tejido que no es excitable pero que es esencial para la actividad y sobrevivencia neuronal. Un grupo específico de estas glías son los astrocitos, que envían ramificaciones para rodea cada sinapsis; “una de las funciones principales que se les atribuye a los astrocitos es modular la presencia de glutamato, debido a que  es uno de los neurotrasmisores excitatorios más abundantes y eficientes del cerebro y, por ello, puede producir neurotoxicidad mediante sobreexcitación de la sinapsis”.

Pero, añade, desde hace un tiempo se ha visto que además “el astrocito tiene un papel metabólico muy importante: se postula que al estar más cerca de los vasos sanguíneos, aislando a las neuronas de ellos, descomponen la glucosa, en un proceso llamado glicólisis, que no requiere oxígeno, hasta transformarla en dos moléculas de lactato, el cual puede ser transferido rápidamente a la neurona. El lactato en la neurona se transforma a piruvato cuando entra directamente a las mitocondrias que están en abundancia en las terminaciones sinápticas,  donde es oxidado gracias al oxígeno que está presente, convirtiéndose en ATP. Y eso tiene como característica adicional que el astrocito casi no ocupa oxígeno, entonces le deja este gas libre para uso de la neurona”.

Modulando la energía que llega al cerebro

Este proceso está bien estudiado en cultivos celulares pero menos en modelos in vivo, dice la doctora Sierralta. “Nosotros ya hemos trabajado mostrando el primer transportador de lactato de cerebro de Drosophila; luego, en el último trabajo que publicamos, pudimos caracterizar los transportes de lactato entre glía y neurona, y cómo este proceso se activa durante una estimulación neuronal”.

Entonces, en el proyecto Fondecyt Regular 2021 “nos vamos a ir a la sinapsis neuromuscular de la larva de Drosophila, que sirve como modelo de las sinapsis centrales de mamífero, porque es glutamatérgica –donde están los botones sinápticos que liberan el glutamato-, las glías que la rodean y el músculo que también funciona como neurona, porque es excitable. Lo que queremos estudiar son los transportadores de lactato y de piruvato desde la neurona a la glía y viceversa, y cómo cambian los metabolitos entre un período donde hay poca actividad neuronal a uno en que aumenta mucho la actividad, como cuando la larva se mueve. Esto lo estudiaremos en la glía, la neurona y el músculo, dado que tenemos la capacidad de tener mutantes y una genética fácil de trabajar, viendo qué pasa si se bloquea la salida de lactato desde la glía, o la entrada de lactato a la neurona, o la entrada de glucosa.  Así, proponemos probar directamente in vivo, a nivel de sinapsis única y en tiempo real, la hipótesis de que el lactato producido por las células gliales se utiliza como sustrato metabólico por las neuronas en condiciones de alta actividad. Y lo probaremos de una manera integral, midiendo múltiples parámetros en el mismo modelo, usando sensores genéticamente codificados para lactato, piruvato, glucosa, pH, ATP y otras moléculas importantes para la energía, mientras se manipula la expresión de transportadores de lactato específicos en la glía y las neuronas”.

- ¿Qué patologías están vinculadas a este proceso?

-No se sabe mucho, pero en diabetes hay un exceso de glucosa en la sangre, lo que  produce retinopatías, degeneración de nervios periféricos y  otro tipo de problemas neurológicos importantes que sufren los diabéticos. Y desde la perspectiva de posibles terapias, en las dietas ketogénicas, es decir en las que se eliminan azúcares e hidratos de carbono, los transportadores de lactato se encargan de transportar cuerpos cetónicos –que surgen a partir de la grasa cuando no hay glucosa- para generar ATP. Esta fuente de energía es beneficiosa ya que no causa la degeneración inducida por los altos niveles de glucosa en la sangre; además, se ha visto que regula la excitabilidad neuronal lo que se ha determinado, por ejemplo, que ayuda en el tratamiento de epilepsias refractarias a las drogas antiepilépticas.

Referencias

González-Gutierrez, A., Ibacache, A., Esparza, A, Barros, LF, Sierralta, J#. Neuronal lactate levels depend on glia-derived lactate during high brain activity in Drosophila. Glia 2020, DOI: 10.1002/glia.23772

Delgado MG, Oliva, C., López, E., Ibacache, A.,Galaz, A., Delgado, R., Barros, L. F., and Sierralta, J#. (2018). Chaski, a novel Drosophila lactate/pyruvate transporter required in glia cells for survival under nutritional stress. Scientific Reports 19;8(1):1186. doi: 10.1038/s41598-018-19595-5.

Fernandez MP, Rittschof CC, Sierralta J#. Editorial: Invertebrate Neuroscience: Contributions From Model and Non-model Species. Front Behav Neurosci. 2021 Jul 14;15:726295. doi: 10.3389/fnbeh.2021   

Cecilia Valenzuela León

Martes 21 de septiembre de 2021