El Coronavirus y la vacuna Sputnik V

El Coronavirus y la vacuna Sputnik V
La OMS se ha mostrado prudente con la vacuna Sputnik V debido al hermetismo con que ha trabajado Rusia respecto a este recurso médico.
La OMS se ha mostrado prudente con la vacuna Sputnik V debido al hermetismo con que ha trabajado Rusia respecto a este recurso médico.

Sorpresa causó que el presidente de Rusia, Vladimir Putin, anunciara que ya tienen una vacuna contra el coronavirus, siendo la primera registrada en todo el mundo. Al respecto, la Organización Mundial de la Salud (OMS) reaccionó con prudencia al anuncio realizado y recordó que la “precalificación” y la homologación de una vacuna pasan por “procedimientos rigurosos” y que “la precalificación comprende el examen y la evacuación de todos los elementos de seguridad y de eficacia requeridos recopilados durante los ensayos clínicos“.

La doctora en Ciencias Farmacéuticas e Investigadora Postdoctoral del Centro de Bioingeniería y Biotecnología (CeBib), Stephanie Brain, contextualizó el trabajo que se realiza en torno al coronavirus, qué camino han tomado las investigaciones y cuáles son los procesos que debe seguir una vacuna para poder ser utilizada en Chile.

¿Qué es el COVID-19?

El virus SARS-CoV-2 o coronavirus tipo 2 del síndrome respiratorio agudo grave es el responsable de la enfermedad COVID-19. Este es un RNA virus que en su envoltura tiene una proteína específica que permite su unión a los receptores ACE2 humanos, lo que gatilla una cascada de eventos que llevan al ingreso del virus dentro de la célula. Esta proteína característica del virus SARS-CoV-2 se denomina proteína S o “spike protein”.

La presentación de la proteína S al sistema inmune podría generar protección contra el COVID-19, por lo que en estos días se encuentran en etapa de ensayos clínicos en humanos varios prototipos de vacunas que se basan en la proteína S del SARS-CoV-2. De los prototipos de vacunas contra SARS-CoV-2 más avanzados en la actualidad, al menos seis utilizan un adenovirus como mecanismo de presentación de la proteína S.

“Los adenovirus son una familia de virus que infecta a animales y humanos, los cuales suelen provocar infecciones en el tracto respiratorio y gastrointestinal. Para la producción de vacunas, se utilizan adenovirus modificados genéticamente, los cuales no tienen capacidad de infectar al individuo pero si son capaces de presentar y generar una respuesta inmune contra una proteína o antígeno característico de un microorganismo patógeno. Cuando se administra a un individuo una vacuna que comprende el adenovirus que contiene el antígeno del microorganismo patógeno, el sistema inmune del individuo genera anticuerpos contra la proteína del microorganismo patógeno. De esta forma, cuando el individuo se vea expuesto a la presencia del patógeno en condiciones naturales, su sistema inmune lo puede reconocer y destruir” indicó Stephanie Brain.

Algunas de las vacunas que comprenden adenovirus y están en etapa de evaluación en estudios clínicos en humanos son: (i) CanSino Biologics (China), (ii) de la Universidad de Oxford con Vaccitech y AstraZeneca, (iii) de Stabilitech BioPharma, (iv) y la del Centro Gamaleya (Rusia).

Vacuna Sputnik V

La vacuna contra SARS-CoV-2 del Centro Nacional de Epidemiología y Microbiología Nikolai Gamaleya de la Federación Rusa fue inicialmente denominada Gam-COVID-Vac Lyo y su nombre definitivo es Sputnik V, en homenaje al satélite de la URSS de 1957. El desarrollo de Sputnik V lo llevaron a cabo el Ministerio de Defensa de la Federación Rusa junto al Centro Gamaleya, y está definido que la primera etapa de producción de la vacuna a gran escala estará a cargo de la empresa biofarmacéutica rusa Binnofarm [1,2]. El Centro Gamaleya cuenta con varios proyectos de investigación vigentes en el área de desarrollo de vacunas y es titular de más de 10 patentes de invención de vacunas que comprenden adenovirus humanos como portador de antígenos de diversos microorganismos, tales como: Clamydia [3], virus ébola [4], MERS (síndrome respiratorio de Oriente Medio) [5], entre otros. La principal característica de la tecnología de las vacunas del Centro Gamaleya es el uso de la combinación de adenovirus humanos de los serotipos 5 y 26 no infectivos que se usan para presentar los antígenos de interés [5],[6],[7].

De acuerdo con lo informado por parte del Centro Gamaleya, la vacuna Sputnik V comprende dos componentes: un primer componente que contiene un adenovirus humano serotipo 5 (Ad5) que presenta la proteína S de SARS-CoV-2, y un segundo componente que contiene el adenovirus humano serotipo 26 (Ad26) que presenta la misma proteína S de SARS-CoV-2. La vacuna se administra por vía intramuscular en dos dosis, donde cada dosis contiene a cada uno de los componentes, administrándose la segunda dosis luego de 21 días de la primera dosis.

La vacuna Sputnik V fue sometida a ensayos preclínicos con experimentos en diferentes tipos de animales (incluidos 2 tipos de primates) a comienzos de abril de este año. En junio, dos ensayos clínicos en humanos de Fase I/II evaluar la seguridad, tolerabilidad e inmunogenicidad de la vacuna en un grupo de 38 voluntarios sanos fueron registrados en la plataforma ClinicalTrials.gov (de la U.S. National Library of Medicine; NCT04437875 y NCT04436471), los cuales comenzaron el 17 de junio de 2020 (uno con voluntarios civiles en las instalaciones de la Universidad Sechenov, y otro con voluntarios militares en el Hospital Clínico Militar N.N. Burdenko) y finalizaron el 10 de agosto de 2020. Los patrocinantes de ambos estudios son el Centro Gamaleya con el Ministerio de Salud de la Federación Rusa y el colaborador es Acellena Contract Drug Research and Development [8],[9]. Ambos estudios registrados no son aleatorizados, es decir, no existe una separación entre un grupo experimental que recibe la vacuna que se está evaluando, respecto de otro grupo (grupo de control) que no recibe intervención. Según la descripción de ambos estudios, la primera etapa consiste en administrar a 9 voluntarios sanos un único componente de la vacuna que comprende un tipo de adenovirus que contiene la proteína S de SARS-CoV-2 (Ad5-S o Ad26-S); y la segunda etapa consiste en administrar a 20 voluntarios sanos los dos componentes de la vacuna, partiendo por el componente Ad26-S, y luego de 21 días, el componente Ad5-S. En las propuestas de estudios se evaluarían la cantidad de anticuerpos específicos contra la proteína S de SARS-CoV-2, la cantidad de anticuerpos neutralizantes contra el virus SARS-CoV-2, y la inmunidad celular específica contra el antígeno (inmunidad mediada por células T, las cuales identifican y destruyen directamente al virus) [8],[9].

Al finalizar los estudios clínicos de Fase I/II en agosto, el Director del Centro Gamaleya, Alexander Gintsburg, indicó que él y varios investigadores del centro habían probado la vacuna en ellos mismos, mientras que el Ministro de Salud de Rusia, Mikhail Murashko, señaló que la vacuna demostró ser segura, eficaz y que los voluntarios que la probaron generaron altos niveles de anticuerpos, que podrían proveer de inmunidad hasta por dos años. Puesto que aún no se han publicado los resultados de los ensayos de Fase I/II, existe expectación y escepticismo acerca de estas afirmaciones.

Fases de desarrollo de una vacuna

Es importante destacar que las nuevas vacunas y medicamentos requieren ser sometidos a una serie de fases clínicas para asegurar su eficacia y seguridad antes de su comercialización. En un contexto regular, la investigadora del CeBib, centro alojado en el Departamento de Ingeniería Química, Biotecnología y Materiales de la Facultad de Ciencias Físicas y Matemáicas de la U. de Chile, explica que “los nuevos desarrollos son sometidos a estudios clínicos en humanos en cuatro etapas: los estudios de Fase I permiten evaluar seguridad y eficacia de la dosis en entre 15 y 50 voluntarios; los estudios de Fase II buscan comprobar la eficacia del nuevo tratamiento en entre 25 y 100 voluntarios; los estudios de Fase III comparan la seguridad y eficacia del nuevo tratamiento contra otro tratamiento o un placebo y participan decenas de miles de voluntarios en diferentes lugares geográficos; y los estudios de Fase IV, que se realizan luego de la comercialización del producto y buscan descubrir si el tratamiento ofrece beneficios adicionales o producen efectos secundarios de largo plazo que no se observaron en los estudios anteriores”. En el caso de la pandemia por SARS-CoV-2, plantea que “sabemos que es urgente contar con una vacuna para maximizar los niveles de inmunidad frente al virus y volver a la normalidad, pero es esencial que la vacuna sea eficaz y segura. La única manera de saber con certeza si una vacuna puede prevenir una infección por SARS-CoV-2 en una gran parte de la población es luego que haya sido evaluada en un estudio clínico de Fase III, ya que este tipo de estudio permite colectar la mayor cantidad de evidencia sobre la capacidad de la vacuna para generar inmunidad a largo plazo, además de permitir sondear los efectos adversos que puedan darse en ciertos grupos de pacientes”.

En vista que aún no se han publicado los resultados de las Fases I/II de Sputnik V, parte de la comunidad científica internacional y representantes de algunos gobiernos han indicado que las pruebas en humanos de la vacuna han sido incompletas y han mostrado su preocupación frente a la eventual vacunación masiva sin evidencia clínica revisada por pares. Pese a estas observaciones, al menos 20 países habían expresado interés en acceder a la vacuna Sputnik V, incluidos los Emiratos Árabes Unidos, Arabia Saudita, Indonesia, Filipinas, Brasil, México e India. En respuesta a las observaciones de falta de información respecto de los resultados de Sputnik V, el Director Ejecutivo del Fondo de Inversión Directa de Rusia (RDIF), Kirill Dmitriev, señaló en el sitio web oficial de la vacuna que los resultados de las dos primeras fases de los estudios clínicos de Sputnik V serán publicados durante el mes de agosto para su revisión por parte de la comunidad científica, incluyendo los ensayos realizados por terceros para cuantificar la cantidad de anticuerpos que genera la vacuna. Asimismo, también indicó que un ensayo clínico de Fase III comenzará el 12 de agosto y participarán más de 2000 voluntarios en Rusia, varios países del Medio Oriente (EAU y Arabia Saudita) y países de América Latina (Brasil y México), aunque hasta la fecha no se ha registrado el estudio clínico en un repositorio internacional. Por otro lado, Denis Logunov, el Director de Investigación Adjunto del Centro Gamaleya, indicó que en cuanto a estudios clínicos, la ley rusa no contempla la nomenclatura internacional de estudios de Fase I, II, III y IV, sino que se diferencian en estudios para evaluar seguridad, seguridad y efectividad, y efectividad epidemiológica. En este sentido, el estudio clínico que se va a realizar luego del registro de la vacuna, es un estudio de efectividad epidemiológica que incluirá a entre 30.000-40.000 voluntarios sanos y grupos de riesgo. También añadió que para evaluar una vacuna en grupos de riesgo, la ley rusa exige que a vacuna haya sido registrada. Cabe señalar que el certificado de registro emitido por el Ministerio de Salud ruso para Sputnik V estipula que la vacuna se puede usar en la población civil a partir del 1 de enero de 2021 [12], fecha presumiblemente posterior a que se hayan completado los ensayos clínicos de Fase III o de efectividad epidemiológica.

Por otro lado, la Administración de Alimentos y Medicamentos (US-FDA) permite aprobar el uso de medicamentos antes de la finalización de ensayos clínicos para acreditar eficacia a través de lo que se conoce como una autorización de uso de emergencia (EUA). La US-FDA cuenta con un comité asesor independiente, compuesto en gran parte por académicos, que revisa de forma rutinaria las solicitudes de aprobación de medicamentos y vacunas. Este mecanismo se ha empleado durante la pandemia de COVID-19 para aprobar el uso de dispositivos médicos, kits de diagnóstico y de algunas terapias, como el plasma convaleciente. En marzo de 2020 se emitió una autorización de la US-FDA para el uso de los medicamentos cloroquina e hidroxicloroquina en el tratamiento de COVID-19. Sin embargo, esta autorización se revocó en junio de 2020 luego de recolectar mayor evidencia clínica de efectos adversos graves, tales como arritmia cardiaca, daño renal y fallo hepático [13]. Después de lo ocurrido con cloroquina e hidroxicloroquina, es altamente improbable que la US-FDA corra el riesgo de emitir una autorización de uso de emergencia para una vacuna contra SARS-CoV-2 que no haya completado un estudio Fase III.

En este sentido, Stephanie señala que “las agencias sanitarias de cada país son las encargadas de aprobar el uso de vacunas y medicamentos en sus jurisdicciones. En Chile, el Instituto de Salud Pública autoriza el uso de vacunas para ser aplicadas a la población a través del otorgamiento de su registro sanitario. Para obtener registro sanitario, el fabricante de una vacuna debe acreditar que es segura y eficaz a través de la presentación de los resultados de los ensayos clínicos de Fase I, II y III completados; además de certificar que tiene la capacidad de controlar y asegurar la calidad de la vacuna desde su elaboración, envasado y almacenamiento previo a su distribución. Por lo tanto, en Chile solo se podrá usar una vacuna contra el SARS-CoV-2 para la vacunación masiva de la población después que haya obtenido la aprobación del ISP, y para ello tiene que haber sido evaluada en un estudio clínico de Fase III a completitud”.

Además de Sputnik V, los otros prototipos de vacuna contra SARS-CoV-2 que actualmente se encuentran en estudios clínicos de Fase III (o Fase II/III combinada), son mRNA-1273 (ModernaTX Inc.); BNT162b2 (BioNTech/Fosun Pharma/Pfizer); Ad26.COV2.S (Janssen Vaccines and Prevention/Beth Israel Deaconess Medical Center/Johnson & Johnson); AZD1222 (Universidad de Oxford/Vaccitech/AstraZeneca); y CoronaVac (Sinovac Biotech Co.).

[1] https://sputnikvaccine.com/ (acceso el 18-08-2020)
[2] http://www.gamaleya.ru/content/institute/index.htm#publications (acceso el 13-08-2020)
[3] RU2676768C2
[4] RU2578160C1
[5] RU2709659C1
[6] RU2444570C1
[7] RU2618918C2
[8] ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04437875
[9] ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04436471
[10] World Health Organization (Marzo 2020). A COORDINATED GLOBAL RESEARCH ROADMAP: 2019 NOVEL CORONAVIRUS. Páginas 48-50.
[11] https://biorender.com/covid-vaccine-tracker (acceso el 13-08-2020)
[12] N° Registro LP-006395-110820 (2020) Гам-КОВИД-Вак Комбинированная векторная вакцина для профилактики коронавирусной инфекции, вызываемой вирусом SARS-CoV-2 “Gam-COVID-Vac Combined vector vaccine for the prevention of coronavirus infection caused by SARS-CoV-2 virus” http://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=d494c688-0bc6-4c30-9e81-23f043ceb43e&t= (acceso el 18-08-2020)
[13] https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-cautions-against-use-hydroxychloroquine-or-chloroquine-covid-19-outside-hospital-setting-or (acceso el 18-08-2020)